Si plusieurs traces d'occupations préhistoriques, au niveau des Agnels et à Roquefure, prouvent une occupation des lieux dès le néolithique, c'est à Jules César que l'on doit la création de la cité d’Apt, autour des années 45 à 35 avant Jésus Christ. De nombreux bâtiments administratifs et religieux devant être bâtis (théâtre, forum, thermes, etc.) pour lui assurer son statut et son harmonie, il faudra cinq ans de travaux pour la concevoir. Le site choisi est un point assez resserré de la vallée du Calavon, entre Luberon et monts de Vaucluse. Elle prend alors le nom de Colonia Apta Iula Vulgentis, cette colonie étant fondé sur le territoire des Vulgientes (Pline, Histoire naturelle, III, 36). Aussi, le Apta est un qualificatif qui signifie que la construction est Romaine (lieu de camp militaire), et "Iula", soit Julia, que c'est par (ou pour) Jules César.

On se sert des hauteurs environnantes pour installer des postes d'observation et de défense de la ville. Le noyau primitif est bâti sur une ile, entre deux bras du Calavon. Le site n'a toutefois pas été choisi par hasard puisque c'est sur le trajet de la grande route transalpine que l'on nomme la voie Domitienne (Via Domitia) qui avait pour fonction de relier l'Italie à la péninsule Ibérique (Espagne) en traversant les Alpes et la Gaule narbonnaise. C'est sur cette voie Domitienne qu'a d'ailleurs été bâti le superbe Pont Julien encore visible au-dessus du Calavon, en aval d'Apt, à proximité de Bonnieux.

En l'an 22, sous le règne de l'empereur Auguste qui lui octroi le statut de cité de Droit Latin, elle couvre une vingtaine d'hectares pour environ 6000 habitants.

100 ans plus tard, on y atteste la visite de l'empereur Hadrien (Publius Aelius Hadrianus). C'est là qu'il y recrutera un nouveau secrétaire du nom de Marcus Cornelius Fronton (futur précepteur de Marc Aurèle) qui partira avec lui pour Rome, mais reviendra mourir à Apta Julia en l'an 175.

Au IIIème siècle, des invasions se font ressentir dans le secteur.

La christianisation du territoire est précoce. Ainsi, lorsqu'en 314 se tint le premier concile d'Arles à la demande de l'empereur Constantin, Apt envoi deux représentant (Romanus et Victor). En 394, pour celui ce Nîmes, c'est Octavius, le premier évêque d'Apt de l'histoire qui est présent.

La ville médiévale se superposant à la cité romaine, elle en efface peu à peu les traces jusqu'à les faire disparaitre, tout comme la ville moderne le fera elle aussi par la suite. Bien que peu nombreux, on trouve de beaux restes de la ville médiévale, comme un tronçon de rempart du Haut Moyen-Age (environ 50 mètres de long sur 4 à 5 mètres de hauteur) dans la rue Scudéry. On réutilise non seulement les emplacements, faute de place entre les eaux et le relief, mais aussi les matériaux. De plus, l'emplacement particulier de la ville et des crues du Calavon parfois violentes forcent les habitants à réhausser leurs bâtis. Les fouilles du courant XXème siècle ont permis de les retrouver à 6 mètres sous le niveau actuel.

Au cours du XVIème siècle, Les seigneurs d'Apt, les de Simiane, sont aussi seigneurs de Gordes et Baron de Caseneuve (Guiran de Simiane), puis en 1371, seigneur de Châteauneuf dans le proche Comtat Venaissin.

A noter aussi sur ce siècle qu'en 1348 Apt est touchée par un épisode plus douloureux (en terme de pertes) de peste, ce qui sera aussi le cas en 1720.

En 1483, après la mort du "bon Roi René", la Provence devient Française, et Apt bien évidemment suit.

Au milieu du XVIème, malgré de proches et importantes guerres de religion (massacre des Vaudois), Apt reste catholique.

Au XVIIème siècle, le roi de France Louis XIII et sa reine Anne d’Autriche souhaitant descendance. Sainte-Anne, la mère de la vierge Marie, est celle vers qui les prières du couple se tourne. Anne vient du mot hébreu Ḥannāh qui signifie "faveur, grâce". Elle est présentée, selon la tradition, comme étant longtemps restée sans enfant, à l'image de la mère du prophète Israël. A la demande d'Anne d'Autriche, les Consuls d’Apt lui envoient une relique conservée à la cathédrale. Tombée enceinte du futur Louis XIV, Anne d’Autriche attendra la naissance de son fils pour se rendre à la fin mars 1660 dans la ville pour prier et remercier, ce qui aidera fortement le culte de Saint-Anne.

En 1990, après la révolution, Apt est chef-lieu d'un district dans le fraichement crée Bouches-du-Rhône, puis le restera à la création du département de Vaucluse trois an plus tard.

Au fil des siècles, la ville s'est étendue et de très belles propriétés ont été créées sur les collines environnantes, ceertaines très anciennes comme le Chateau de Mille. Le centre n'est pas en reste, avec plusieurs hôtels particuliers et villas de prestige.

Des artisanats spécialisés, parfois devenus industries, se sont développés. C'est le cas de l'artisanat des fruits confits. Mais la riche histoire du territoire et de ses cultures ne se limite pas à ces seuls fruits confits. Ainsi, lorsque l'historien poète et polémiste Joseph-François de Rémerville, dans son Histoire de la ville d'Apt (1690) parle du terroir aptésien, il le qualifie de « fontaine de vin et d'huile » (vini et olei ubera).